寻找乙肝病毒入侵之“门”
2020年11月，凭借在推动乙肝科研和医疗方面的杰出贡献，北京生命科学研究所资深研究员、清华大学生物医学交叉研究院教授李文辉去年荣获全球乙肝研究和治疗领域最高奖——巴鲁克·布隆伯格奖。
肝脏，人体最重要的代谢器官之一，是体内生化反应和物质代谢的中心。它全天候兢兢业业地工作，完成合成蛋白、储存肝糖、去除代谢废物、分泌消化胆汁等一系列任务，堪称“劳模”。但任劳任怨的它也很容易被病毒“盯”上，比如乙肝病毒。感染乙肝病毒是一件很麻烦的事，因为至今没有根治药物，病人必须终身服药以维持肝脏功能。在全球，这个群体超过2亿人。
找到对付乙肝病毒的办法，成为全球医学家、生命科学家的目标。李文辉也不例外。经过5年攻关，他带领团队找到了乙肝、丁肝病毒入侵人体细胞的共同受体——牛磺胆酸钠共转运蛋白。这就好比找到了病毒入侵肝脏的那扇大门，为后续“关门抗毒”奠定了基础。
1976年冬，瑞典首都斯德哥尔摩，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国科学家巴鲁克·布隆伯格，以表彰他发现了乙肝病毒及其致病机制。同一时间，在遥远的中国大西北，甘肃省兰州市榆中县，5岁小男孩李文辉爱上了一本名叫“少年科学画报”的科普期刊。在画报里，他知道了细胞、蛋白质……打开了神奇的科学世界。
李文辉成长在一个生物医学家庭，父亲毕业于西北师范大学，在当地中学教生物课；母亲毕业于兰州医学院（现兰州大学医学部），在当地的卫生院里当全科医生。在他家，有一排大大的书架，上面摆满了书籍，绝大部分都是生物学、医学类，还有一些书是英文加彩图的。大人们工作忙时，小文辉时常会从书架里找一些喜爱的“图画书”，一些生物医学知识也由此潜移默化，入脑入心，陪伴着他长大。
李文辉爱去父亲的学校，那里的实验室有一架显微镜，还有各种可以观察的载玻片：洋葱、昆虫……轻轻地把载玻片置于显微镜的观察平台，用压片固定，然后转动调焦旋钮，从粗调到精调，视野里顿时出现一个神奇的世界——一个个圆形的、方形的细胞紧密排列，里面还有液体在闪光，如同科幻世界，“我第一次看到了细胞的模样。”李文辉至今记得那一刻的惊喜。
遇到不懂的地方，小文辉就会请教父母，总能得到通俗的答案。父亲说，细胞壁、细胞膜就如同是细胞的“围墙”，可以抵御“外敌”入侵。同时它也有“门”，可以让水分、营养物质等“朋友”进来，把不速之客挡在外面。“所以，这扇‘门’很重要，一定要想办法守住。”父亲摸着他的头，微笑着说。
其实，在那个年代，有不少病毒是守不住的，比如乙肝病毒。因为我们根本不知道“门”在哪里。儿时的李文辉不会想到，30多年后，他带领团队成功找到了人类肝脏细胞上的一扇“门”。守住这扇“门”，就可以帮助人类抵御乙肝、丁肝病毒的侵袭。
青少年时期，李文辉就坚定了自己的志趣，要做科学家。1989年，李文辉考入兰州医学院，和母亲成为了校友。他没有选择临床医学，而是就读于预防医学专业。“治病救人，预防为先！”他认同这个理念。父母也支持他的选择，鼓励他全情投入。
全情投入，贯穿了李文辉整个学术生涯。硕士研究生阶段，他选择了去兰州生物制品研究所攻读免疫学专业；博士研究生阶段，他来到北京协和医学院，研究病原生物学；2001年，李文辉前往哈佛大学医学院，进一步从事医学病毒学研究。
在哈佛大学医学院期间，李文辉主要从事艾滋病和SARS冠状病毒的研究。天赋加上勤奋，使他在专业研究中取得亮眼的成绩。但李文辉的心里，一直埋着一根“刺”——乙肝科学研究，进展缓慢。
“乙肝病毒是病毒学中的重要难题，对中国来说，尤其亟待解决。”李文辉很清楚。1993年，还在兰州医学院读书的他曾前往医院传染科实习，那里的病人大部分都是乙肝患者，受病痛折磨的痛苦和无奈让他难以忘记。
中国有庞大的乙肝病毒感染群体，一旦成为病人，他们就需要终身服药，即便如此，还有相当一部分人会病情恶化，转为肝硬化甚至肝癌。如果能找到“克毒之法”，就能为成千上万的人带来生的希望。“如果要研究乙肝病毒的相关问题，中国是合适的地方，也是最需要我的地方。”李文辉下定决心，要回国效力。
2007年秋天，李文辉乘坐飞机抵达首都国际机场。此行的目的很明确，他要留下来，组建一支团队，做许多同行望而却步的课题——寻找乙肝病毒的受体。选择在哪里开启攻坚？他决定加入北京生命科学研究所。这里足够“新潮”，有与国际接轨的管理和运行机制，鼓励科学家们开展原创基础研究，培养优秀科研人才。
这里也足够“活跃”，学生们来自清华大学、北京大学、北京协和医学院等不同院校，有多样的学科背景、扎实的知识基础，加上不同实验室和研究中心交流密切，“可以激荡起各种思想的火花。”李文辉说，“学科的融合和交叉在我们的研究中发挥着不可或缺的作用。”
入职后不久，李文辉找到了所长、著名生物学家王晓东，告诉他自己的想法：“我可以做相对容易又好发论文的课题，但我最想把乙肝病毒这块难啃的‘骨头’啃下来，解决这个领域的关键问题。”李文辉直言，“当然，可能我们做好多年都不会取得成果，但我还是想试试。”
“你都不怕失败，我们还怕什么？干吧！”王晓东拍着他的肩膀，笑着说，“生命所全力支持你！”
跟其他多数病毒一样，乙肝病毒必须进入一个人体的宿主细胞，才能复制繁衍，感染这个人。在进入宿主细胞的过程中，它必须先与人体细胞细胞膜上的一个蛋白结合。这个蛋白就是乙肝病毒受体。只有找到这个受体，才能深入了解乙肝病毒的感染机制，进而研发出有效的治疗药物。“找到这个受体，就等于找到了病毒入侵的大门。”李文辉说，后面就可以对“门”下药了。
找“门”？谈何容易。乙肝病毒几乎是世界上最小的病毒，直径只有40纳米。在几万倍的电子显微镜下，负责乙肝感染的病毒蛋白看上去像一个大脑袋、短柄的毒蘑菇。它镶嵌在病毒包膜上，短柄前后4次跨过细胞膜。这一现象在病毒中非常特殊。自从乙肝病毒被发现以来，全世界许多顶尖科学家都在苦苦寻找它的受体。但是40多年过去了，所有人都无功而返。
不同于其他病毒，乙肝病毒只能感染人类、黑猩猩和树鼩这三种哺乳类动物。综合各项研究条件，科研团队将突破对象放在了树鼩——一种生活在热带、亚热带密林中，酷似松鼠的小动物身上。它在组织解剖学、生理学、神经系统、代谢系统和免疫系统等方面与人类近似。
科研人员从树鼩的体内取出肝脏细胞，进行体外培养。在高通量测序中心的支持下，团队首先建立了树鼩肝细胞的基因表达图谱。之后，再通过各种手段分析，寻找树鼩肝细胞里可能与乙肝病毒结合的相关蛋白。大家把这个过程称之为“钓鱼”。“鱼”就是那个受体，它机敏而狡猾，岂会轻易被人发现。
几年过去了，研究迟迟没有突破。“我们的研究能不能到达足够的高度？团队能不能获得良好的学术发展前景？这事关大家的未来。”李文辉坦言，作为“领队”，自己压力巨大，但他不能把压力转嫁给团队。他告诉学生们，这个受体是肯定存在的，只是它非常隐蔽，躲藏在很难被察觉的地方。“也许这个地方我们已经去过了，只是没有发现目标。大家要有耐心。”
李文辉让自己的办公室紧挨着团队伙伴们的工作区大厅，这样每天上下班，他都可以看见伙伴们忙碌的身影。无论科研进展到哪一个阶段，有失，或有得，他都会微笑着对伙伴们说，“很不错！加油！”学生们说，李老师的鼓励给了他们坚持下来的巨大动力。
在李文辉的办公室，有一块用来交流讨论使用的白板。上面除了细胞结构、分子式外，还有不少涂鸦作品，一只只小动物，还有各种动漫造型。“这些都是学生们画的，我鼓励他们天马行空。既能释放压力，或许也能在无意中找到新的灵感。”李文辉笑着说。
光有乐观的精神肯定不够，还要有变通的思维。一次深度讨论过后，团队决定对“钓鱼”的工具进行改进：设计了一个单克隆抗体位点加在“鱼钩”上，便于定向追踪和捕捉。同时在原来的“鱼钩”上加一个“倒钩”，防止狡猾的“小鱼”逃脱。
这个办法果然有效。2012年1月7日午夜时分，团队成员通过质谱分析发现了一种疑似受体蛋白，很可能正是大家苦苦寻找的“小鱼”。很快，“小鱼”的身份得到确认：牛磺胆酸钠共转运蛋白。它究竟是不是大家的目标呢？立即验证！
此时已近年关，严欢、钟国才等几名团队成员主动放弃回家过年，和李文辉一起加班加点。1月28日，农历正月初六，凌晨，还在实验室坚守的严欢取得了关键性的成果：他把受体蛋白导入原来不能被丁肝病毒（其受体与乙肝病毒一样）感染的肝癌细胞。结果，感染发生了！
团队迅速展开进一步的乙肝病毒功能验证。结果证明，它不仅能让树鼩的细胞感染乙肝、丁肝病毒，也能让人体细胞感染乙肝、丁肝病毒。谜底揭晓！牛磺胆酸钠共转运蛋白就是乙肝病毒和丁肝病毒特异性感染人类肝细胞的受体。
2012年11月13日，这一成果在顶级科学期刊《Elife》上在线发表——这是李文辉实验室成立5年多来发表的第一篇乙肝病毒研究论文。
论文一发表，就在国际上引发轰动。乙肝病毒感染研究领域国际专家、德国海德堡大学教授史蒂芬·伍本第一时间发来电子邮件：“这一突出成果对乙肝病毒研究领域的影响不可低估，它将改变乙肝病毒研究领域内现行的研究模式，将可能帮助乙肝治疗新药的发现而为乙肝病人造福。”史蒂芬·伍本说。这项成果也引起了乙肝基金会的注意。这个基金会的创立者之一，正是发现乙肝病毒的诺贝尔奖获得者巴鲁克·布隆伯格。在巴鲁克·布隆伯格的支持下，基金会设立了巴鲁克·布隆伯格奖，专门用于奖励对乙肝相关科研和治疗做出重要推动和显著贡献的个人。能获此殊荣的科学家，无不是在肝脏领域作出了全球顶级的科研贡献。如肝脏及领域开拓者、2012年拉斯克临床医学奖获得者托马斯·斯塔茲尔博士，以及因发现丙肝病毒而获得2020年诺贝尔生理学或医学奖的哈维·阿尔特博士。
2020年11月，基金会决定，将巴鲁克·布隆伯格奖授予李文辉。这是中国科学家首次获得该奖项。乙肝基金会主席、巴鲁克·布隆伯格研究所共同创始人蒂莫·布洛克博士说，乙肝领域高度认可和感谢李博士在乙肝受体研究上的先驱性工作。哈维·阿尔特博士也给予李文辉极高的赞誉。“在对乙肝病毒逐步深入了解的过程中，李博士增加了重要的篇章”，阿尔特博士说，“他对乙肝病毒受体的发现为阻断受体的治疗方法提供了依据。”
面对这项殊荣，李文辉很平静。“获得巴鲁克·布隆伯格奖，我感到非常荣幸，这个奖应该和我的团队伙伴们一起分享，他们付出了巨大的心血。”李文辉说，他十分看重这一成果对于未来新药研发的意义。毕竟，治病救人才是最终目的。
研究成果发表后，乙肝病毒的抗体药物研发随即启动。这次，李文辉和身为病毒抗体药物研发专家的夫人隋建华携手努力。北京市科委高度重视，专门协调资金支持他们的药物研发项目。“这个抗体药物把受体和细胞之间的通道打断，从而阻断病毒进入新的宿主细胞。”李文辉说，“等于我们找到了‘门’之后，用药物把门彻底‘锁’上了。”
2014年，药物的抗体实验研究顺利完成，转入临床前研究。2018年6月，国家药品监督管理局药品审评中心受理了他们开发的乙型肝炎单克隆抗体新药HH003的临床研究申请。李文辉说，目前药物的临床试验正在推进过程中。“我们想在临床研究中进一步测试，看这种药物能否为患者提供更有效的治疗手段。”李文辉说。
对于研发应用的前景，李文辉说得很谨慎，“我是做科研的，容不得半点虚假，也绝不忽悠，必须靠临床数据实打实来证明。治愈乙肝是患者的希望，也是科学家一起努力的目标，我们一定会全力以赴。”他目光坚定。制图/焦剑
